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Inhibidores de la fosforilación de la proteína tau.
Inhibidores de la fosforilación de la proteína tau.
La búsqueda de inhibidores de la fosforilación de la proteína tau, y en concreto de inhibidores de GSK-3, es una buena aproximación terapéutica para la investigación, desarrollo y posterior comercialización de fármacos modificadores de la enfermedad de Alzheimer.
La hiperfosforilación de la proteína tau es un proceso anómalo presente en varias enfermedades neurodegenerativas denominadas en su conjunto tauopatías, tales como la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, distrofia miotónica, etc. La proteína tau está asociada a los microtúbulos del citoesqueleto neuronal y su hiperfosforilación provoca su desestabilización y la alteración del transporte axonal. Este proceso de hiperfosforilación se produce por una ruptura del equilibrio dinámico de regulación existente entre las proteín-fosfatasas y las proteín-quinasas que actúan sobre tau. De hecho, numerosos datos indican que alguna de estas proteín-quinasas están sobre-expresadas en la mayoría de las patologías anteriormente mencionadas. Por tanto, la inhibición de este proceso de hiperfosforilación podría ser una excelente vía de tratamiento para la EA.
La glicógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) es un enzima que juega un papel importante en numerosos procesos de señalización celular cuya desregulación parece estar implicada en diversas patologías neurodegenerativas. GSK-3 fosforila en múltiples sitios a la proteína tau. Su sobreexpresión en el cerebro de ratones transgénicos provoca la hiperfosforilación de tau, que se traduce en un proceso de neurodegeneración y en cambios en el comportamiento del animal. Su nivel de expresión y actividad están incrementados en el cerebro de enfermos de EA conforme aumenta la acumulación de ovillos neurofibrilares intracelulares. Todas estas evidencias, señalan a GSK-3 como la principal enzima responsable de la hiperfosforilación anormal de la proteína tau. Recientemente, se ha demostrado que GSK-3 se encuentra también implicada en la formación de péptido β-amiloide a través de un mecanismo molecular todavía no bien conocido. Así pues, GSK-3 es una diana terapéutica innovadora y muy prometedora para el tratamiento de la EA, por estar implicada en los dos principales procesos bioquímicos causantes de la neurodegeneración en los enfermos de EA.
La glicógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) es un enzima que juega un papel importante en numerosos procesos de señalización celular cuya desregulación parece estar implicada en diversas patologías neurodegenerativas. GSK-3 fosforila en múltiples sitios a la proteína tau. Su sobreexpresión en el cerebro de ratones transgénicos provoca la hiperfosforilación de tau, que se traduce en un proceso de neurodegeneración y en cambios en el comportamiento del animal. Su nivel de expresión y actividad están incrementados en el cerebro de enfermos de EA conforme aumenta la acumulación de ovillos neurofibrilares intracelulares. Todas estas evidencias, señalan a GSK-3 como la principal enzima responsable de la hiperfosforilación anormal de la proteína tau. Recientemente, se ha demostrado que GSK-3 se encuentra también implicada en la formación de péptido β-amiloide a través de un mecanismo molecular todavía no bien conocido. Así pues, GSK-3 es una diana terapéutica innovadora y muy prometedora para el tratamiento de la EA, por estar implicada en los dos principales procesos bioquímicos causantes de la neurodegeneración en los enfermos de EA.
Por tanto, la búsqueda de inhibidores de la fosforilación de la proteína tau, y en concreto de inhibidores de GSK-3, es una buena aproximación terapéutica para la investigación, desarrollo y posterior comercialización de fármacos modificadores de la enfermedad de Alzheimer.
Noscira posee un inhibidor de GSK-3 en fase II de desarrollo clínico, NP-12, y una amplia cartera adicional de compuestos con actividad inhibitoria de GSK-3, procedentes de los programas de cribado de muestras marinas, con potencial aplicación en enfermedad de Alzheimer y otras indicaciones relacionadas con GSK-3, como NP-103.
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