• Inhibidores de la fosforilación de la proteína tau.
• Inhibidores de la amiloidosis.
• Neuroprotección.
• Estudio de la capacidad regenerativa de la glía envolvente.

En condiciones fisiológicas, la proteína precursora del amiloide (APP) es procesada mayoritariamente por el enzima α-secretasa generando péptidos solubles con propiedades tróficas vitales para la supervivencia neuronal. Sin embargo, en condiciones patológicas, APP es degradada en gran medida por la acción sucesiva de dos enzimas, β- y γ-secretasa, generando el péptido β-amiloide, de 40 ó 42 aminoácidos, que es soluble en el medio celular. Diferentes agentes endógenos, como cambios en el pH, interacción con proteínas, etc..., producen un cambio conformacional en dicho péptido que adopta una estructura de láminas β y forma agregados insolubles extracelulares. Según la hipótesis de la cascada amiloide, basada en numerosas evidencias patológicas y genéticas, estos agregados de β-amiloide suponen la primera etapa de la cascada patogénica que provoca la muerte neuronal y la demencia.

Han surgido diferentes aproximaciones terapéuticas basadas en dicha hipótesis que buscan la regulación de la producción y/o agregación de β-amiloide. Una de estas líneas de investigación propone la modulación de una función no-colinérgica del enzima acetilcolinesterasa (AChE) consistente en la formación del complejo AChE-Aβ al comienzo del proceso amiloidogénico. De hecho, se ha demostrado recientemente la participación del sitio periférico aniónico de AChE en el proceso patológico de agregación de β-amiloide. AChE podría funcionar como chaperona estimulando el cambio conformacional del péptido amiloide a una estructura de lámina-β con capacidad de agregación. Por tanto, compuestos inhibidores duales de AChE podrían producir en la EA no sólo una mejora sintomática asociada al aumento del neurotransmisor acetilcolina por la inhibición del sitio catalítico, sino también una reducción en el proceso neurodegenerativo asociado al reducir la formación de placas amiloides mediante su interacción con el sitio periférico del enzima.

Dentro de esta línea de investigación, nació hace unos años el proyecto de búsqueda de inhibidores selectivos de β-secretasa (BACE). La β-secretasa es una de las dos proteasas implicadas en la producción del péptido amiloide a partir del procesamiento de APP. La inhibición de la β-secretasa puede ser una intervención farmacológica capaz de disminuir la producción del péptido β-amiloide y por tanto reducir el acumulo de las placas seniles. Se han identificado varias moléculas derivadas de compuestos de origen marino capaces de inhibir este enzima y que se encuentran en fases avanzadas de caracterización in vivo.

Por otro lado, dentro del programa de inhibidores de la amiloidosis, la compañía investiga activamente activadores de α-secretasa.
 

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